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Allgemeine Forschungsgebiete:
- Arzneistoffentwicklung
- Chemotherapie
- Drug targeting
- Makromolekulare Prodrugs
- Polymer-Zytostatika-Konjugate
Spezialgebiete:
- Topoisomerase-Inhibitoren
- Platin-Komplexe
- Taxane
- Antimetabolite
- Alkylantien
- Albumin
Therapeutisches
Konzept der Arbeitsgruppe
Makromoleküle, wie etwa Blutproteine oder synthetische
Polymere, bieten neue Möglichkeiten, tumorhemmende
Wirkstoffe im Tumor anzureichern. Dabei konzentriert sich
das Forscherteam in erster Linie auf die Eigenschaft bestimmter
Blutproteine, (wie etwa von Transferrin und Albumin),
sich im Tumor anzureichern. Die bevorzugte Aufnahme dieser
Proteine im Tumorgewebe hängt zum einen mit einem
erhöhten Stoffwechsel von Krebszellen zusammen, zum
anderen mit den oft großporigen, brüchigen
Gefäßwänden des Krebsgewebes. Durch solche
Poren in den Gefäßen des Tumors werden große
Moleküle, wie die Bluteiweiße, vom Tumorgewebe
"eingefangen", von den Krebszellen aufgenommen
und nicht mehr abtransportiert.
Werden Zytostatika
über maßgeschneiderte Bindungen an Makromoleküle
gekoppelt, entstehen sogenannte makromolekulare Prodrugs,
die das Medikament gewissermaßen im Schlepptau
zum Tumor transportieren und dort gezielt freisetzen.
Im Mittelpunkt steht ein neuartiges, in der Klinik
für Tumorbiologie entwickeltes makromolekulares
Prodrug-Konzept, das darauf beruht, das proteinbindende
Wirkstoffderivate nach intravenöser Applikation
selektiv an körpereigenes Albumin in der Blutbahn
binden.
Untersucht wird die therapeutische Bedeutung der Sollbruchstelle
zwischen dem Träger und Wirkstoff (enzymatisch
und pH-abhängig spaltbare Bindungstypen) sowie
des Trägers (z.B. Albumin, Transferrin, Polyethylenglykol).
Durch anschließende biologische Untersuchungen
werden Struktur-Wirkungs-Beziehungen erarbeitet.
Eine Reihe von Versuchen an tumortragenden Tieren hat
inzwischen gezeigt, dass ausgewählte Protein-Zytostatika-Konjugate
den bisherigen Standardverfahren mit freiem Wirkstoff
überlegen sind: Die tumorhemmende Wirksamkeit ist
deutlich gesteigert, beziehungsweise die Nebenwirkungen
einer Chemotherapie sind verringert.
Folgende wissenschaftliche
Aspekte werden im Rahmen
des synthetischen Konzepts
bearbeitet:
- Bedeutung der Sollbruchstelle zwischen Träger
und Zytostatikum (Maßschneidern von Sollbruchstellen
für eine effiziente in vivo Anwendung, Design
von Spacermolekülen),
- Bedeutung des makromolekularen Trägers für
die biologische Wirksamkeit und zielgerichteten Therapie
- systematischer Vergleich von verschiedenen Trägern
(Serumproteine, Wachstumsfaktoren und synthetische
Polymere),
- Klärung des Wirkungsmechanismus von zytostatischen
makromolekularen Trägersystemen (zelluläre
Aufnahme und Verteilung, Bedeutung von Zellrezeptoren
für die zelluläre Aufnahme, Untersuchung
an Zytostatika-resistenten Zellinien),
- Ausnutzung von körpereigenen Proteinen für
den Transport von Pharmaka, Drug Design mit Hilfe
von Computer-Aided-Design anhand von kristallografischen
Daten, z.B. von Albumin und Transferrin,
- Ausnutzung von tumorspezifischen Enzymen, um gezielt
das Polymer gebundene Pharmakon am Wirkort freizusetzen.
Kontakt:
Klinik für Tumorbiologie
Dr. Felix Kratz
kratz@tumorbio.uni-freiburg.de
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